Москва: +7(495)777-90-03

 

 

Остеопороз: анализ кокрановских систематических обзоров

Зорин Н.А., кандидат медицинских наук

Ни один практический врач не обладает достаточным опытом, чтобы свободно ориентироваться во всем многообразии клинических ситуаций. Ни советы коллег, ни мнения авторитетов и даже научная периодика и руководства уже не охватывают быстрорастущий поток научных сведений в медицине. Информационное пространство последней, где врач вынужден черпать необходимые ему данные, переполнено некачественными и/или разрозненными и быстро устаревающими материалами, из массива которых приходится извлекать лучшие работы, которые, в свою очередь, требуют обобщения.
Внедрение компьютерных технологий (базы данных, сетевые ресурсы) и новые принципы обобщения научных трудов в корне изменили ситуацию в медицинском мире индустриально развитых стран. Появились самые надежные на сегодня источники медицинской информации: - аналитические исследования. Это обобщения самых лучших работ, выполненных по стандартам доказательной медицины, которая представляет собой практическое воплощение клинической эпидемиологии [1].
Клиническая эпидемиология - это относительно новая (80-е годы, Канада) технология проведения, сбора и анализа результатов медицинских исследований. Для медицинских вмешательств наиболее качественными на сегодня являются работы, выполненные с применением случайного отбора сравниваемых групп испытуемых (рандомизация) и слепого контроля, - рандомизированные контролируемые испытания (РКИ).
Вместе с возникновением доказательной медицины в мире появились многочисленные аналитические структуры, производящие доказательную информацию. Одно из них - международная научная некоммерческая организация Кокрановское сотрудничество (Cochrane Collaboration), носящая имя своего идейного вдохновителя, английского эпидемиолога и математика А. Кокрана (A. Cochrane)1. Целью организации является поиск и обобщение всех когда-либо проводившихся в мире РКИ медицинских и отчасти социальных (например, профилактических программ) вмешательств.
1- с 1999 г. существует и российское отделение Кокрановского сотрудничества
Основная цель внедрения принципов доказательной медицины в практику здравоохранения - сделать профилактику и медицинскую помощь высококачественной с точки зрения безопасности, эффективности, стоимости и других значимых факторов.
Появились и глобальные источники доказательной информации. Вот некоторые из доступных ныне в России:
- Международный журнал медицинской практики (МЖМП) в печатном и электронном вариантах (пятилетний архив выпущен на компакт-диске);
- Справочник по доказательной медицине - избирательный русский перевод английского издания "Clinical Evidence" - настольной книги врачей Европы (выходит с февраля 2002 г.);
- Кокрановская электронная библиотека (Cochrane Library) (КБ) - уникальная база данных, в которой информация как бы просеяна через фильтр отбора только самых лучших и достоверных исследований.
С практической точки зрения это источники результатов клинической проверки применения наивысших научных достижений в области медицины.
На сегодня КБ содержит несколько ежеквартально пополняемых баз данных (БД):
- БД кокрановских систематических обзоров - The Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR);
- Библиографический Регистр всех выявленных публикаций с результатами контролируемых клинических испытаний - The Сochrane Controlled Trials Register (CCTR), включающий в настоящее время свыше четверти миллиона источников;
- БД структурированных рефератов систематических обзоров - The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE).
- БД методологических статей, посвященных методам синтеза и анализа данных клинических испытаний - The Сochrane Reviews Methodology Database (CRMD);
- БД обзоров методологических исследований - The Cochrane Database of Methodological Reviews (CDMR) - появилась в 2001 г.;
- БД по экономической оценке медицинских вмешательств - The NHS Economic Evaluation Database (NHS EED) - создана в 2000 г.
Наиболее совершенными источниками доказательных сведений являются обобщения хорошо выполненных РКИ. Основная технология такого обобщения - мета-анализ, а форма, в которой представлены результаты такого анализа, - систематический обзор (СО). Систематическим он назван потому, что систематически пополняется и при необходимости исправляется1. Кокрановские СО содержат в списке проанализированной литературы отдельный перечень публикаций, отвергнутых двумя независимыми экспертами. Там же излагаются причины, по которым эти работы были признаны методологически неудовлетворительными.
Суть мета-анализа в том, чтобы количественные результаты РКИ какого-либо вида профилактического или лечебного вмешательства, выполненного учеными разных стран и в разное время, обработать статистически так, как если бы это было одно большое исследование. В итоге по мере увеличения выборки результат получает все большую статистическую значимость (так, например, в проанализированных обзорах число участников колебалось от 65 до 15 606).
СО Кокрановского сотрудничества выполняются международными экспертными группами этой организации, объединенными интересом к одной из медицинских дисциплин (нозологической форме или группе заболеваний). Например, обзоры, приведенные в настоящей статье, подготовлены тремя такими группами: "Кокрановская группа по изучению травм опорно-двигательного аппарата"; "Кокрановская группа по изучению заболеваний опорно-двигательного аппарата"; "Кокрановская группа по изучению муковисцидоза и генетических нарушений".
Цель настоящей статьи - продемонстрировать возможности использования в практике врача результатов анализа кокрановских СО по проблеме остеопороза.
В выпуске 2 КБ за 2002 г. был проведен поиск по ключевому слову "остеопороз", которое должно было содержаться в названии работы. Оказалось, что работ по этой теме достаточно много. Было найдено 678 ссылок2, в том числе 7 завершенных обзоров и 12 протоколов (еще не законченных обзоров); 11 рефератов обзоров, качество которых оценивали эксперты кокрановского сотрудничества; 40 работ в NHS EED; 5 рефератов в CDMR и 603 реферата в CTTR.
Для анализа были оставлены только кокрановские СО, взятые из CDSR, поскольку среди имеющихся на сегодня работ такого типа именно обзоры, выполненные учеными кокрановского сотрудничества, признаны лучшими как по полноте представления материала, так и по методологическому уровню [9]. К сожалению, они охватывают лишь малую часть проблемы. Из-за ограниченного объема статьи обзоры приведены в кратком виде, в основном выводы.

1. Использование витамина D и его аналогов для предотвращения переломов, связанных с остеопорозом в период инволюции и постменопаузы [5]

Исполнитель. Кокрановская группа по изучению травм опорно-двигательного аппарата. Обзор существенно дополнен 12 ноября 2000 г.
Включено 21 клиническое исследование (КИ), из которых 20 - РКИ (15 606 участников в возрасте от 50 до 106 лет).
Основные результаты. Почти все оценки лечения основаны на единичных исследованиях. Назначение витамина D отдельно, без добавления кальция, не сопровождалось снижением частоты переломов бедренной кости [относительный риск (ОР) 1,20; 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,83 до 1,75)] или других переломов вне позвоночника. Применение витамина D3 с добавками кальция у людей, живущих в домах престарелых, сопровождалось сокращением частоты переломов бедренной кости (ОР 0,74; 95% ДИ от 0,60 до 0,91).
У более молодых участников амбулаторных КИ влияние витамина D на переломы бедра осталось неясным (ОР 0,36; 95% ДИ от 0,01 до 8,78), хотя отмечалось статистически значимое общее снижение частоты внепозвоночных переломов (ОР 0,46; 95% ДИ от 0,23 до 0,90).
Кальцитриол сокращал частоту деформаций позвоночника (ОР 0,49; 95% ДИ от 0,25 до 0,95), причем на третьем году лечения он снижал частоту повторных деформаций позвоночника лучше, чем препараты кальция (ОР 0,28; 95% ДИ от 0,15 до 0,52). Кальцитриол уменьшал частоту внепозвопозончных переломов в единичном небольшом исследовании у пожилых людей, у которых подвижность была ограничена неврологическим заболеванием (ОР 0,12; 95% ДИ 0,02; 0,95).
При сравнении витамина D и его аналогов друг с другом как без добавок, так и с добавками кальция статистически значимых различий не было получено.
Выводы. Витамин D с добавками кальция снижает риск переломов у некоторых категорий пожилых людей. Однако остается неясным, может ли витамин D без добавок кальция уменьшать частоту переломов. Несмотря на то, что риск побочного действия витамина D невысок, людям, страдающим некоторыми заболеваниями почек или паращитовидных желез, его назначать не следует. Схемы лечения существенно различаются по стоимости. В настоящее время проводятся большие РКИ, которые дадут более точное представление о программах использования добавок витамина D на уровне местных территориальных образований.

2. Лечение фторидом остеопороза, связанного с постменопаузой [6]

Исполнитель. Кокрановская группа по изучению травм опорно-двигательного аппарата. Обзор существенно дополнен 30 августа 2000 г.
Включено 11 РКИ (1429 участников). Исключено 19 работ.
Основные результаты. Обнаружена более высокая минеральная плотность костной ткани (МПК) поясничного отдела позвоночника в группе больных, подвергавшихся лечению, по сравнению с контрольной группой. Взвешенная разность средних (ВРС) составила 8,1% (95% ДИ от 7,15 до 9,09) после двух лет лечения и 16,1% (95% ДИ от 14,65 до 17,5) после четырех лет лечения.
ОР новых переломов позвоночника статистически значимо не различался в течение двух лет - 0,87 (95% ДИ от 0,51 до 1,46) и четырех лет - 0,9 (95% ДИ от 0,71 до 1,14).
ОР внепозвоночных переломов также статистически значимо не различался и составил за два года 1,2 (95% ДИ 0,68; 2,1), но возрастал за четыре года в группе, где проводилось лечение, - 1,85 (95% ДИ от 1,36 до 2,5), особенно при приеме больших доз препарата и применении таких лекарственных форм, в которых высвобождение действующего вещества не было замедленным.
ОР побочных действий статистически значимо не различался за два года - 2,18 (95% ДИ от 0,86 до 1,21), но возрастал при четырехлетнем курсе лечения - 2,18 (95% ДИ от 1,69 до 4,57), особенно при приеме больших доз фторида и применении таких лекарственных форм, в которых высвобождение действующего вещества не было замедленным.
Частота выбывания из исследования и частота отказов от лечения статистически значимо не различалась ни за два, ни за четыре года лечения.
Выводы. Несмотря на то, что фторид способен повышать МПК, это никак не сказалось на частоте переломов позвоночника (это относится как к монофторфосфату, так и к натрия фториду). При увеличении дозы фторида риск внепозвоночных переломов возрастал, равно как и риск побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, без увеличения частоты переломов позвоночника. Учитывая, что другие виды лечения, такие как использование эстрогенов, ралоксифена и бифосфонатов, уменьшают частоту переломов позвоночника, применение фторида при остеопорозе не является терапией первого выбора, если речь идет о профилактике переломов.

3. Применение этидроната для лечения и профилактики остеопороза, связанного с постменопаузой [3]

Исполнитель. Кокрановская группа по изучению заболеваний опорно-двигательного аппарата. Обзор существенно дополнен 25 марта 2001 г.
Включено 13 РКИ (1010 участников). Исключено15 работ.
Основные результаты. Полученные данные свидетельствуют о сокращении частоты переломов позвоночника с суммарным ОР 0,60 (95% ДИ от 0,41 до 0,88). Действия на частоту внепозвоночных переломов не было выявлено - суммарный ОР 1,00 (95% ДИ от 0,68 до 1,42).
После трех лет лечения этидронат повышал МПК в поясничном отделе позвоночника по сравнению с контролем на 4,27% (95% ДИ от 2,66 до 5,88), в области шейки бедренной кости - на 2,19% (95% ДИ от 0,43 до 3,95) и в целом - на 0,97% (95% ДИ 0,39; 1,55). Через четыре года лечения действие было еще более выраженным, хотя число катамнестически прослеженных больных было значительно меньшим.
Выводы. Этидронат увеличивает МПК в поясничном отделе позвоночника и в области шейки бедренной кости, снижает частоту переломов позвоночника, но не влияет на частоту внепозвоночных переломов. Этидронат относится к первому поколению бифосфонатов и является одним из нескольких лечебных средств, предотвращающих разрежение костной ткани и переломы у женщин с остеопорозом в период менопаузы.

4. Применение кальция и витамина D при остеопорозе, вызванном кортикостероидами [8]

Исполнитель. Кокрановская группа по изучению заболеваний опорно-двигательного аппарата. Обзор существенно дополнен 30 ноября 1997 г.
Включено 5 РКИ (274 участника). Исключено 3 работы.
Основные результаты. Анализ проводился в течение двух лет после начала лечения кальцием и витамином D. Обнаружено статистически значимое различие между группами вмешательства и контроля в МПК в поясничном отделе позвоночника (ВРС 2,6% при 95% ДИ от 0,7 до 4,5) и в костях конечностей (ВРС 2,5% при 95% ДИ от 0,6 до 4,4). Другие показатели исходов (такие как костная масса шейки бедра, частота переломов, биохимические маркеры костной резорбции) статистически значимо не различались. Побочные действия включали главным образом запор (кальций) и гиперкальциемию (кальцитриол).
Выводы. Проведенный мета-анализ показал клинически и статистически значимую способность витамина D и кальция предотвращать утрату костной массы в поясничном отделе позвоночника и костях предплечья у больных, лечившихся кортикостероидами. Учитывая невысокую токсичность и низкую стоимость данной комбинации, все больные, у которых начинают терапию кортикостероидами, должны также получать профилактическое лечение кальцием и витамином D. Нет никаких доказательных данных, что кальцитриол более эффективен, чем колекальциферол, но формально такого сравнения в этом анализе не проводилось.

5. Применение кальцитонина для профилактики и лечения остеопороза, вызванного кортикостероидами [4]

Исполнитель. Кокрановская группа по изучению заболеваний опорно-двигательного аппарата. Обзор существенно дополнен 27 октября 1999 г.
Включено 9 РКИ (441 участник). Исключено 3 работы.
Основные результаты. Кальцитонин оказался более эффективен, чем плацебо, в сохранении МПК в поясничном отделе позвоночника после 6 и 12 мес терапии. Значения ВРС составляли соответственно 2,8% (95% ДИ от 1,4 до 4,3) и 3,2% (95% ДИ от 0,3 до 6,1). Через 24 мес МПК в поясничном отделе позвоночника статистически значимо не отличалась в сравниваемых группах - ВРС 4,5% (95% ДИ от 0,6 до 9,5).
МПК в дистальном отделе лучевой кости после 6 мес лечения была выше в группе пациентов, получавших кальцитонин, но в области шейки бедренной кости в сравниваемых группах она не различалась. ОР переломов также статистически значимо не различался в группах сравнения: значения его составили 0,71 (95% ДИ от 0,26 до 1,89) для позвоночных переломов и 0,52 (95% ДИ от 0,14 до 1,96) для внепозвоночных переломов.
КИ с участием пациентов, получавших кортикостероиды свыше 3 мес с лечебной целью (эти КИ были низкого методологического качества), показали бЧльший эффект кальцитонина в сохранении МПК позвоночника, чем КИ, посвященные профилактике. Значимого различия в эффекте разных доз (50-100 МЕ по сравнению с 200-400 МЕ) не отмечено. Однако подкожно вводимый кальцитонин существенно эффективнее предохранял от утраты массы костной ткани. Частота выбывания участников исследования из-за побочных действий препарата (как правило, тошнота и покраснение лица) была выше в группе применения кальцитонина, ОР 3,19 (95% ДИ от 0,66 до 15,47).
Выводы. Кальцитонин по сравнению с плацебо способен сохранять костную массу в поясничном отделе позвоночника на первом году лечения кортикостероидами, но не влияет на область шейки бедра. Защитный эффект препарата может быть большим при лечении больных, которые получали кортикостероиды свыше 3 мес. Вопрос о способности кальцитонина предотвращать переломы при остеопорозе, вызванном кортикостероидами, остается открытым.

6. Бифосфонаты в лечении остеопороза, вызванного применением стероидов [7]

Исполнитель. Кокрановская группа по изучению костно-мышечных травм. Обзор существенно дополнен 17 ноября 1998 г.
Включено 13 КИ (842 участника). Исключено 13 работ.
Основные результаты. Сравнение МПК в группе, где применяли бифосфонаты, и в группе, получавшей плацебо, показало, что для поясничного отдела позвоночника ВРС составила 4,3% (95% ДИ от 2,7 до 5,9), в области шейки бедренной кости - 2,1% (95% ДИ от 0,01 до 3,8). Отмечено также снижение частоты переломов позвоночника при использовании бифосфонатов - ОР 0,76 (95% ДИ от 0,37 до 1,53), но этот результат статистически незначим.
Выводы. Бифосфонаты являются эффективными препаратами для предотвращения и лечения разрежений костной ткани в поясничном отделе позвоночника и (в меньшей степени) в области шейки бедренной кости, вызванного применением кортикостероидов. Несмотря на то, что изменения МПК коррелируют с риском возникновения переломов, судить об эффективности бифосфонатов в плане предотвращения переломов на основании данных настоящего анализа не представляется возможным. Но, несмотря на это бифосфонаты остаются многообещающими средствами профилактики выраженного остеопороза, вызванного кортикостероидами. Есть данные, что первичная профилактика эффективнее вторичной.

7. Бифосфонаты для лечения остеопороза у больных муковисцидозом [2]

Исполнитель. Кокрановская группа по изучению муковисцидоза и генетических нарушений. Обзор существенно дополнен 20 августа 2001 г.
Включено 2 РКИ (65 участников).
Основные результаты. Одно РКИ включало больных без пересадки легких, другое - с пересадкой. В обоих исследованиях памидронат вводили внутривенно каждые 3 мес.
У больных без пересадки легких, МПК возросла по сравнению с контролем после 6 мес лечения как в поясничном отделе позвоночника (ВРС 5,8% при 95% ДИ от 4,63 до 6,97), так и в бедренной кости (ВРС 3,00% при 95% ДИ от 1,99 до 4,01). МПК костей предплечья в дистальном отделе по сравнению с контрольной группой незначительно снизилась (ВРС 1,70% при 95% ДИ от 0,94 до 2,46). Наиболее частым осложнением были боли в костях, встречавшиеся у 11 из 15 участников КИ, не получавших кортикостероиды (ОР 24,40; 95% ДИ от 1,57 до 381,48). В показателях выживаемости различий не было (ОР 1,00; 95% ДИ от 0,83 до 1,20), хотя это могло быть результатом короткого периода катамнестического наблюдения и малочисленности выборки.
У больных, перенесших пересадку легких, частота новых переломов, несмотря на лечение памидронатом, не менялась: для внепозвоночных переломов ОР составлял 3,38 (95% ДИ от 0,39 до 29,29), для позвоночных переломов ОР - 0,56 (95% ДИ от 0,17 до 1,89).
После двух лет лечения МПК в группе вмешательства по сравнению с контролем возрастала как в поясничном отделе позвоночника (ВРС 6,20% при 95% ДИ от 4,28 до 8,12), так и в бедренной кости (ВРС 7,90% при 95% ДИ от 5,78 до 10,03).
Выводы. Внутривенное введение памидроната увеличивает МПК позвоночника, бедренной кости и костей предплечья (статистически незначимо), у больных муковисцидозом, хотя может стать причиной появления боли в костях у тех, кто не получает кортикостероидов. Для суждения о действии на частоту переломов и выживаемость необходимы дополнительные исследования на большей популяции. К настоящему времени для лечения остеопороза, связанного с муковисцидозом, в широкой печати не было предложено других средств. Однако на основании данного обзора не может быть дано никаких рекомендаций по использованию бифосфонатов у больных муковисцидозом.


Заключение

Данные систематических обзоров не являются прямым руководством к действиям врача, как их иногда рассматривают, а носят консультативно-рекомендательный характер. Эти сведения врач должен соотносить со своим клиническим опытом и реальной клинической ситуацией, которая может иметь множество специфических особенностей. Единственным исключением являются те случаи, когда в систематическом обзоре очевидно доказан вред какого-либо вмешательства.
В обзорах (основной текст которых в силу большого объема остался скрытым от читателя) обращают на себя внимание два момента:
- разрыв между огромным масштабом проделанной работы и скромностью результатов, краткостью и крайней осторожностью выводов, от рекомендаций многие авторы просто отказались, считая их невозможными;
- поражающее своей щепетильностью этическое оформление научного поиска и последующего обсуждения его результатов.
Оба эти пункта нуждаются в комментарии.
Кокрановские СО в первую очередь ориентированы на так называемые клинически значимые исходы, тогда как большая часть клинических испытаний оперирует косвенными или суррогатными критериями исходов. Например, важнее переломы (клинически значимые исходы), а не уровень кальция (суррогатный критерий), смертность, а не уровень холестерина в крови, качество жизни, а не уровень зарплаты. Хотя многие суррогатные критерии исходов почти очевидным или психологически понятным образом коррелируют с клинически значимыми исходами (как в последнем примере), в реальной жизни, как показывают и результаты настоящего обзора, они могут не совпадать и даже вовсе не иметь отношения друг к другу. Например, многие препараты, увеличивая МПК, тем не менее, никак не влияли на частоту переломов. В этом смысле суррогатные критерии напоминают некоторые социальные показатели жизни, от которых гражданину, что называется, "ни жарко, ни холодно" (например, выплавка чугуна и стали на душу населения).
Исследователи предпочитают суррогатные критерии потому что они проще, быстрее и точнее определяются (как правило, лабораторно) и, как все инструментально добытое, выглядят "научнее". Изучение же клинически значимых исходов требует длительного катамнеза и бЧльшего числа наблюдений. Поэтому у исследователей, как правило, спешащих опубликовать свои результаты, клинически значимые исходы особой любовью не пользуются. Отсюда бедность выводов многих СО, которая объясняется прежде всего тем, что хороших РКИ с клинически значимыми исходами крайне мало. Увы! Настоящая наука (как и все настоящее) - дело трудное и часто неблагодарное.
Теперь об этике научного исследования. Некоторые обзоры содержат материал дискуссии их авторов со сторонними оппонентами. Дискутант, который делает свои замечания к обзору, сообщает о существовании так называемого конфликта интересов и письменно удостоверяет тот факт, что он получал гонорары за консультации и лекции от фирм, производящих подобные препараты. При этом он уточняет, что не связан никакими финансовыми интересами с кем-либо, кто имеет отношение к обзору, который он обсуждает или критикует. Кроме того, он письменно удостоверяет авторство всех своих утверждений и берет на себя ответственность за них. Авторы обзора, в свою очередь, все это публикуют в тексте своего обзора. На фоне российской действительности, когда фармацевтические компании просто взяли на содержание значительную часть исследователей и практикующих врачей, такие заявления выглядят особенно контрастно.
Помимо предоставления читателям самых доказательных данных научных исследований, настоящая публикация имела еще одну важную цель - показать, что именно является гарантией качества таких исследований. Это, во-первых, методологическая чистота работ, во-вторых, неангажированность их авторов - две составные части этической безупречности исследования, ибо,что может быть более неэтичным, чем предоставление врачам недостоверных результатов научного исследования для практического применения.

 

 

Список литературы
1. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э.. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины.- М.: МЕДИА-СФЕРА, 1999.
2. Brenckmann C., Papaioannou A. Bisphosphonates for osteoporosis in people with cystic fibrosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002. Oxford: Update Software.
3. Cranney A., Welch V., Adachi J.D. et al.Etidronate for treating and preventing postmenopausal osteoporosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002. Oxford: Update Software.
4. Cranney A., Welch V., Adachi J.D. et al. Calcitonin for preventing and treating corticosteroid-induced osteoporosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002. Oxford: Update Software.
5. Gillespie W.J., Avenell A., Henry D.A. et al. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and postmenopausal osteoporosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002. Oxford: Update Software.
6. Haguenauer D., Welch V., Shea B., Tugwell P., Wells G. Fluoride for treating postmenopausal osteoporosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Software.
7. Homik J., Cranney A., Shea B., Tugwell P. et al. Bisphosphonates for steroid-induced osteoporosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002. Oxford: Update Software.
8. Homik J., Suarez-Almazor M.E., Shea B. et al. Calcium and vitamin D for corticosteroid-induced osteoporosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002. Oxford: Update Software.
9. Jadad A.R., Cook. D.J., Jones A. et al. Methodology and reports of systematic reviews and meta-analyses: a comparison of Cochrane reviews with articles published in paper-based journals. JAMA. -1998. -V. 280 (3). -P. 278-280.
  • Лечение позвоночника, телефон в Москве: +7(495)777-90-03 (многоканальный), +7(495)225-38-03
  • метро Нагатинская, улица Нагатинская, дом 1, корпус 21: +7(495)764-35-12, +7(499)611-62-90,

    метро Академика Янгеля, улица Академика Янгеля, дом 3: +7(495)766-51-76.
Мы Вконтакте Мы на facebook Мы в twitter

В случаях копирования материалов и размещения их на других сайтах, администрация сайта будет поступать согласно с законодательством РФ об авторском праве.

Остеопороз: анализ кокрановских систематических обзоров

Вверх